I primi insediamenti in Valle sono databili fra la tarda Età del Bronzo e le fasi finali dell'Età del Ferro. Sul Monte Cavanero, che sovrasta l'abitato, sono state ritrovate decine di urne cinerarie appartenenti a quelle epoche e reperti bronzei. Resti romani, anche se meno numerosi, sono rintracciabili nel castrum a ridosso dei ruderi del castello di Mirabello e nel ritrovamento di monete coniate nel terzo secolo d.C.

Risale al 1173 il primo documento scritto riguardante la Valle, rappresentato da un atto con cui i signori di Morozzo, feudatari per conto del vescovo di Asti, donarono l'alta Valle Pesio all'ordine Certosino, ponendo così le basi per la costruzione della Certosa. In seguito il territorio passò sotto l'influenza dei Marchesi di Ceva e poi, a partire dal XVII secolo, legò il suo destino ai Solaro di Moretta e al Regno dei Savoia. Nel 1774 si segnala un pesante saccheggio per mano di truppe francesi e spagnole. Furono invece le truppe napoleoniche a depredare la Certosa nel 1802, disperdendo un grandissimo patrimonio artistico.

Lo sviluppo industriale ha luogo fra il Settecento e l'Ottocento. Oltre alla Regia Fabbrica dei vetri e dei cristalli, che darà prestigio e notorietà alla Valle, nascono quattro filande, una fabbrica di calce e una per l'estrazione del tannino, e tutte sfruttano l'energia idrica del Pesio. La popolazione cresce fino a contare circa 8000 persone. Il Museo della Regia Fabbrica dei vetri dei cristalli e della ceramica rappresenta un vero percorso storico che restituisce, ordinandolo nello spazio espositivo, un ampio scorcio di questa passata e fiorente realtà industriale ed artigianale.

Per la Valle Pesio il Novecento è un secolo durissimo, segnato dalle guerre e dal flusso migratorio dalle aree montane. Dopo l'armistizio del '43, la Valle diventa famosa per le imprese della sua banda partigiana, guidata dal leggendario Comandante Cosa. In ricordo di questa travagliata fase storica Chiusa di Pesio ospita il Museo della Resistenza. È anche possibile visitare il sacrario dei partigiani, ex cimitero, nel territorio del Parco.