I reperti archeologici rinvenuti e appartenenti alla fine dell'Età del Bronzo, testimoniano un antichissimo passato di insediamenti in questa zona, in particolare sul Monte Cavanero che sovrasta l'attuale abitato.

Intorno al II sec. a.C. la popolazione cominciò a trasferirsi sulla sponda sinistra del Pesio, in una zona strategica per il commercio, all'incrocio delle vie romane Emilia e Giulia. I legionari stabilirono in questa area una guarnigione permanente, detta "Chiusa", per controllare il transito di merci e persone, da cui deriva probabilmente l'attuale nome di "Chiusa" di Pesio.

Con la decadenza dell'Impero Romano si susseguirono invasioni, saccheggi e devastazioni, prima da parte dei Franchi, poi dei Saraceni, popolo questo che influenzò a lungo l'immaginario popolare tanto da essere ancora oggi protagonista di numerose leggende.

Nel 1000 il territorio passò al vescovo di Asti, poi ai signori di Morozzo. Diventato Comune nei primi anni del XIII sec., Chiusa giurò fedeltà al Marchese di Ceva, vassallo angioino.

Con l'ascesa dei Savoia il Comune fu incluso fra i domini dei Solaro di Moretta, per poi passare sotto il diretto controllo Sabaudo.

Pesanti saccheggi e predazioni investirono Chiusa di Pesio con l'arrivo delle truppe francesi e spagnole, a metà del Settecento e, pochi anni più tardi, con quelle napoleoniche. Fu tuttavia proprio in questi anni che il Comune visse una rivoluzione economica. La presenza di boschi, l'energia del torrente Pesio e l'operosità degli abitanti crearono le condizioni per la nascita di numerose industrie quali filande, fabbriche per la calce, per l'estrazione del tannino, per la lavorazione della ceramica, e la famosa Regia Fabbrica dei Vetri e dei Cristalli. Questo sviluppo industriale fu all'origine del forte aumento demografico, che sfiorò gli 8000 abitanti alla fine del XIX sec. Parallelamente crebbero i settori agricolo ed artigianale.

Il Novecento fu invece un secolo di crisi per Chiusa di Pesio che vide diminuire notevolmente la popolazione a causa della due guerre mondiali e delle conseguenti peggiorate condizioni economiche, fenomeno che indusse una larga fetta della popolazione a lasciare Chiusa.

Furono tuttavia proprio alcuni episodi particolarmente importanti legati alla Resistenza di partigiani della Valle Pesio ad offrire un rilievo nazionale al paese. Oggi quello spaccato di memoria viene ricordato nel locale Museo della Resistenza.